Mυασθένεια Gravis

Μυασθένεια Gravis (MG)

H μυασθένεια Gravis είναι μία χρόνια νευρομυική διαταραχή που οδηγεί σε αδυναμία και ασυνήθιστα ραγδαία εξάντληση των εκούσιων σκελετικών μυών. Θεωρείται αυτοάνοσο νόσημα, γιατί το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στο σώμα και συγκεκριμένα οι στόχοι του είναι οι υποδοχείς της ακετυλοχολίνης (85% των περιπτώσεων), που είναι μία ουσία που λειτουργεί ως νευροδιαβιβαστής στις νευρομυϊκές συνάψεις, στα σημεία δηλαδή που συνδέονται τα νεύρα με τους μύες.  Κανονικά αποθηκεύεται σε μικρά κυστίδια στις νευρικές απολήξεις και απελευθερώνεται όταν ένας νευρικός παλμός φθάνει σε αυτά τα σημεία.Τότε αποτελεί γέφυρα μεταξύ των υποδοχέων της και του μυ και ξεκινούν κάποιες χημικές αντιδράσεις που οδηγούν στη μυϊκή συστολή.

Στη MG παράγονται αντισώματα που μη φυσιολογικά επιτίθενται στους υποδοχείς αυτούς μειώνοντας τον αριθμό τους και ακολούθως μειώνεται η ικανότητα συστολής των μυών.

Επιπλέον, στόχοι των αυτοαντισωμάτων μπορεί να αποτελούν η κινάση που είναι ειδική για τους μύες (ΜuSK)(10% περιπτώσεων), αναστέλλοντας τη λειτουργία της νευρομυϊκής σύναψης ή η πρωτεΐνη που σχετίζεται με λιποπρωτεϊνες 4 (LPR4), που επίσης οδηγεί σε αναστολή της δράσης της MuSK και κατ’επέκταση της λειτουργίας των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης.

Η επίπτωση της MG υπολογίζεται σε 5-30 περιπτώσεις/ 1.000.000 ατόμων τον χρόνο και ο επιπολασμός 10-20 περιπτώσεις/ 100.000.

Στην παραγωγή αυτών των αντισωμάτων έχει βρεθεί να εμπλέκεται ο θυμός αδένας, ένας μικρός αδένας που βρίσκεται κάτω από το στήθος μέσα στο θωρακικό τοίχωμα. Φυσιολογικά, αυτός ο αδένας εκκρίνει ορμόνες που επηρεάζουν τη μετάδοση των σημάτων στις νευρομυϊκές συνάψεις και συμμετέχει στη φυσιολογική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Έχει μεγάλο μέγεθος κατά την βρεφική ηλικία και φθάνει το μέγιστο στην εφηβεία, όπου πλέον συρρικνώνεται και έχει ελάχιστη λειτουργικότητα.

Στους ασθενείς με MG όμως έχει αφύσικα μεγάλο μέγεθος και στις περισσότερες περιπτώσεις παρουσιάζει ανωμαλίες και αναπτύσσει όγκους (θυμώματα), που είναι συνήθως καλοήθεις.

Αποτέλεσμα όλων των παραπάνω, είναι η αδυναμία και η εξάντληση των μυών. Είναι σπανίως θανατηφόρα, αν και μπορεί να γίνει απειλητική αν επηρεαστούν οι μύες που συμμετέχουν στη λειτουργία της αναπνοής.

Συμπτώματα

Η έναρξή τους μπορεί να είναι ξαφνική, με γενικευμένη και σοβαρή μυϊκή αδυναμία, αλλά συχνά τα πρώτα συμπτώματα ποικίλουν και είναι ανεπαίσθητα, γεγονός που μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση. Επηρεάζει άτομα όλων των ηλικιών, παρότι είναι πιο συχνή στις γυναίκες και μάλιστα στις ηλικίες 20-30 και στους άντρες παρουσιάζεται κυρίως σε ηλικίες 40-60.

Τα υπόλοιπα συμπτώματα πηγάζουν από τη μυϊκή αδυναμία των εκούσιων μυών που νευρώνονται από τα 10 εγκεφαλικά νεύρα του εγκεφαλικού στελέχους.

Συχνά, πρώτα παρατηρείται αδυναμία στους οφθαλμικούς μύες, με βλεφαρόπτωση (1 ή και των 2 βλεφάρων) ή και διπλωπία. Επιπλέον, παρατηρούνται συμπτώματα αδυναμίας κατάποσης, μάσησης, ομιλίας, επιρροή στους μύες του προσώπου που ρυθμίζουν τις εκφράσεις ή στην κίνηση των άκρων. Συμπεριλαμβάνουν σοβαρή εξάντληση, μη ισορροπημένο βάδισμα, αδυναμία χεριών ως προς το σήκωμά τους πάνω από το κεφάλι, αδυναμία στις παλάμες και τα δάκτυλα.

Η μυϊκή αδυναμία μπορεί να αναπτυχθεί μέσα σε μερικές μέρες ή εβδομάδες ή να παραμείνει στο ίδιο επίπεδο για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η σοβαρότητά της διαφέρει από άτομο σε άτομο ή ακόμα και στο ίδιο άτομο ανά περιόδους. Έχει την τάση να χειροτερεύει με την άσκηση και προς το τέλος της μέρας. Τα συμπτώματα είναι πιο έντονα και σοβαρά κατά την έμμηνο ρύση και την εγκυμοσύνη.

Διάγνωση

Γίνεται από νευρολόγο ή ειδικό παθολόγο με λήψη ατομικού ιστορικού και κλινική εξέταση που περιλαμβάνει τρεις βασικές εξετάσεις, ηλεκτρομυογράφημα (EMG), ενδοφλέβια χορήγηση tensilon, που αποτελεί μία ουσία που εμποδίζει την αποσύνθεση της ακετυλοχολίνης και παροδικά αυξάνει τα επίπεδά της στη νευρομυική σύναψη, ώστε οι ασθενείς να έχουν προσωρινή εξουδετέρωση της αδυναμίας, και ανοσολογικές εξετάσεις αίματος για την εύρεση των αντισωμάτων κατά των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης.

Θεραπεία – Αντιμετώπιση

Ακόμα δεν υπάρχει θεραπεία, αλλά η λήψη φαρμάκων, η χειρουργική αφαίρεση του θύμου αδένα και η πλασμαφαίρεση είναι χρήσιμες για τη διαχείριση των συμπτωμάτων.

Η φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει την χορήγηση αντι-χολινεστεράσης ή αναστολέων χολινεστεράσης, που βελτιώνουν τη μετάδοση των Νευρομυϊκών παλμών (ώσεων) και συμβάλλουν στη σωστή λειτουργία των μυών βελτιώνοντας τη μυϊκή αδυναμία. Αντιπροσωπευτικό φάρμακο είναι η πυριδοστυγμίνη (Mestinon).

Πραγματοποιούνται ανοσορρυθμιστικές θεραπείες, με ειδικές ανοσοσφαιρίνες και σε αυτή την κατηγορία ανήκει και η πλασμαφαίρεση.

Eπίσης χορηγούνται ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως το Azathioprine (Imuran) και κυρίως στεροειδή  και η πρεδνιζόνη.

Η χειρουργική αφαίρεση του θύμου αδένα έχει αποδειχθεί πως οδηγεί σε ύφεση των συμπτωμάτων, και μάλιστα από τις κλινικές δοκιμές κυρίως σε ασθενείς με αυτοαντισώματα ακετυλοχολίνης, και η πλασμαφαίρεση πραγματοποιείται για την απομάκρυνση των αντισωμάτων από το πλάσμα, ειδικά σε περιπτώσεις έξαρσης συμπτωμάτων ή πριν την χειρουργική αφαίρεση του θύμου αδένα.

Νέες θεραπείες:

Εculizumab – Πρόκειται για C5 μονοκλωνικό αντίσωμα, που πρόσφατα πήρε έγκριση από τον FDA με ένδειξη άλλες παθολογικές καταστάσεις, αλλά βρίσκεται σε κλινική δοκιμή για την MG.

Rozanolixizumab – πρόκειται για μονοκλωνικό αντίσωμα FcRn, σχεδιασμένο να μειώνει τα ποσά των παθολογικών αυτοαντισωμάτων IgG, που επίσης βρίσκεται σε κλινική δοκιμή.

Efrartigimod – πρόκειται για μονοκλωνικό αντίσωμα FcRn, που από προηγούμενες φάσεις κλινικών δοκιμών έχει δείξει πως συνεισφέρει στην βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων στην καθημερινότητα, με καλή ανοχή, μείωση των αυτοαντισωμάτων, που προχωρά σε επόμενες φάσεις κλινικών δοκιμών.

Μοnarsen – πρόκειται για αντι-νοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο, σχεδιασμένο έτσι ώστε να μειώνει την παραγωγή της ακετυλοχολινεστεράσης, με καλά αποτελέσματα σε φάση ΙΙ κλινικών δοκιμών, αλλά δεν είναι σχεδιασμένες οι επόμενες φάσεις.

Διεθνής Καθοδήγηση για την Κλινική Διαχείριση της πάθησης:

International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis

Για περισσότερες πληροφορίες και διασύνδεση με άλλους Οργανισμούς Ασθενών με Μυασθένεια Gravis:

https://myasthenia.org/Community-Resources/Support-Groups-MG-Friends

Για περισσότερες πληροφορίες σε σχέση με κλινικές δοκιμές: 

https://clinicaltrials.gov/

Βιβλιογραφία

• Α. Jordan, M. Freimer, Recent advances in understanding and managing myasthenia gravis, F1000Research, 2018, 7:1727
• H. Tai et al, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Myasthenia Gravis Overlap Syndrome: A Review of Two Cases and the Associated Literature. Front. Neurol, 2017, 8, 218.
• Muscular Dystrophy Canada, Myasthenia Gravis, http://muscle.ca/wp- content/uploads/2012/11/425E_Myasthenia_Gravis_2007.pdf
• NORD (National Organization for Rare Disorders), Rare diseases, https://rarediseases.org/rare-diseases/
• V. S. Boyce, Lorne M. Mendell, Neurotrophins and spinal circuit function, Frontiers in Neural Circuits, Frontiers Media S.A
• Westerberg E., Molin, CJ., Spörndly Nees S., Widenfalk J., Punga AR. The impact of physical exercise on neuromuscular function in Myasthenia gravis patients. Medicine, 2018; 97 (31), e11510.
• Roper J., Fleming, M E., Long, B, Koyfman, A. Myasthenia Gravis and Crisis: Evaluation and Management in the Emergency Department. The Journal of Emergency Medicine, 2017; 53 (6), 843–853
• Britton D., Karam C., Schindler J. S. Swallowing and Secretion Management in Neuromuscular Disease. Clinics in Chest Medicine, 2018; 39(2), 449–457.
• Burkhead LM, Sapienza CM., Rosenbek JC. Strength-training exercise in dysphagia rehabilitation:principles, procedures, and directions for future research. Dysphagia 2007; 22 (3): 251–265.
• Munot P., Robb SA, Niks EH, Palace J. 242nd ENMC International Workshop: Diagnosis and Management of Juvenile Myasthenia Gravis, Hoofddorp, the Netherlands, 1-3 March 2019. Neuromuscular Disorders
• Garg N., Yiannikas C., Hardy TA., Belaya K., Cheung J., Beeson D., et al. Late presentations ofcongenital myasthenic syndromes: How many do we miss? Muscle Nerve. 2016; 54 (4): 721-727.
• Liew WK., Kang PB. Update on juvenile myasthenia gravis. Curr Opin Pediatr. 2013; 25 (6): 694-700.
• Skeie GO., Apostolski S., Evoli A., Gilhus NE., Illa I., Harms L., et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol. 2010; 17 (7): 893-902.
• Kerty E., Elsais A., Argov Z., Evoli A., Gilhus NE. EFNS/ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol. 2014; 21 (5): 687-693.
• Sanders DB., Wolfe GI., Benatar M., Evoli A., Gilhus NE., Illa I., et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016; 87 (4): 419-425.
• Sussman J., Farrugia ME., Maddison P., Hill M., Leite MI., Hilton-Jones D. Myasthenia gravis: Association of British Neurologists’ management guidelines. Pract Neurol. 2015; 15 (3): 199-206.
• Evoli A., Antonini G., Antozzi C., DiMuzio A., Habetswallner F., Iani C., et al. Italian recommendations for the diagnosis and treatment of myasthenia gravis. Neurol Sci. 2019; 40 (6): 1111-1124.
• Murai H., Utsugisawa K., Nagane Y., Suzuki S., Imai T., Motomura M. Rationale for the clinical guidelines for myasthenia gravis in Japan. Ann N Y Acad Sci. 2018; 1413 (1): 35-40.
• Smith B., Kiessling A., Lledo-Garcia R., Dixon KL., Christodoulou L., Catley MC., et al. Generation and characterization of a high affinity anti-human FcRn antibody, rozanolixizumab, and the effects of different molecular formats on the reduction of plasma IgG concentration. MAbs. 2018; 10 (7): 1111-1130.
• Engel AG., Shen XM., Selcen D., Sine SM. Congenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol. 2015; 14 (4): 420-34.
• Gilhus NE., Tzartos S., Evoli A., Palace J., Burns TM., Verschuuren J. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 30.
• Mehndiratta MM., Pandey S., Kuntzer T. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for
• myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (10): CD006986
• Della Marina A., Trippe H., Lutz S., Schara U. Juvenile myasthenia gravis: recommendations for diagnostic approaches and treatment. Neuropediatrics. 2014; 45 (2): 75-83.
• Berrih-Aknin S., Le Panse R. Thymectomy in myasthenia gravis: when, why, and how? Lancet Neurol. 2019; 18 (3): 225-226.
• Hehir MK., Hobson-Webb LD., Benatar M., Barnett C., Silvestri NJ., Howard JF., Jr., et al. Rituximab as treatment for anti-MuSK myasthenia gravis: Multicenter blinded prospective review. Neurology. 2017; 89 (10): 1069-1077.
• Castro D., Derisavifard S., Anderson M., Greene M., Iannaccone S. Juvenile myasthenia gravis: a twenty-year experience. J Clin Neuromuscul Dis. 2013; 14 (3): 95-102.
• Evoli A., Batocchi AP., Bartoccioni E., Lino MM,. Minisci C., Tonali P. Juvenile myasthenia gravis with pre pubertal onset. Neuromuscul Disord. 1998; 8 (8): 561-567.
• Ware TL., Ryan MM., Kornberg AJ. Autoimmune myasthenia gravis, immunotherapy and thymectomy in children. Neuromuscul Disord. 2012; 22 (2):118-121.
• Suh J., Goldstein JM., Nowak RJ. Clinical characteristics of refractory myasthenia gravis patients. Yale J Biol Med. 2013; 86 (2): 255-260.
• Ghazanfari N, Trajanovska S, Morsch M, Liang SX, Reddel SW, Phillips WD. The mouse passive-transfer model of MuSK myasthenia gravis: disrupted MuSK signaling causes synapse failure. Ann N Y Acad Sci. 2018; 1412 (1): 54-61.