ΕΓΚΡΙΣΗ ΑΠΟ ΤΟΝ FDA ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΜΥΙΚΗ ΔΥΣΤΡΟΦΙΑ DUCHENNE

Η εταιρεία Sarepta Therapeutics ανακοίνωσε την Πέμπτη ότι ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε μέσω της διαδικασίας ταχείας έγκρισης (Accelerated Approval) το delandistrogene moxeparvovec-rokl (γνωστό και ως SRP-9001) με την εμπορική ονομασία ELEVIDYS. Πρόκειται για μια γονιδιακή θεραπεία μικρο-δυστροφίνης  που απευθύνεται σε περιπατητικούς (που μπορούν να περπατήσουν ανεξάρτητα, χωρίς υποβοήθηση)  παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 έως 5 ετών με Μυϊκή Δυστροφία Duchenne (DMD) και με επιβεβαιωμένη μετάλλαξη στο γονίδιο που ευθύνεται για την DMD.

Η ένδειξη αυτή εγκρίθηκε μέσα από μια διαδικασία ταχείας έγκρισης η οποία στηρίχθηκε στην έκφραση μικρο-δυστροφίνης  που παρατηρήθηκε σε μύες ασθενών που έλαβαν την γονιδιακή θεραπεία και που αναμένεται να οδηγήσει σε μελλοντικό κλινικό όφελος. Ενδέχεται η συνέχιση της έγκρισης για αυτή την ένδειξη έπειτα από επιβεβαίωση και περιγραφή του κλινικού οφέλους μέσα από τις κλινικές δοκιμές επιβεβαίωσης.

Η εν λόγω γονιδιακή θεραπεία αντενδείκνυται για ασθενείς που φέρουν έλλειψη στο εξόνιο 8 ή/και στο εξόνιο 9 του γονιδίου της DMD.

Το ELEVIDYS απευθύνεται στην γενετική αιτία που προκαλεί την Μυϊκή Δυστροφία Duchenne : στις μεταλλάξεις στο γονίδιο της δυστροφίνης που έχουν σαν συνέπεια την έλλειψη της πρωτεΐνης δυστροφίνης. Μέσω της γονιδιακής θεραπείας παραδίδεται στους μύες ένα γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί για μια λειτουργική, βραχύτερη μορφή της δυστροφίνης, γνωστής ως ELEVIDYS μικρο-δυστροφίνη. Η delandistrogene moxeparvovec χορηγείται ενδοφλεβίως σε εφάπαξ δόση.

Η έγκριση μέσω της διαδικασίας ταχείας εγκρίσεως βασίστηκε στην αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης  της μικρο-δυστροφίνης στους σκελετικούς μύες. Η γονιδιακή θεραπεία ELEVIDYS στηρίζεται σε βιολογικά και εμπειρικά δεδομένα όπως και σε δεδομένα που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της γονιδιακής θεραπείας, όλα δεδομένα που προκύπτουν από τις κλινικές δοκιμές Φάσης 1 και 2, SRP-9001-101 (NCT03375164), SRP-9001-102 (NCT03769116) και SRP-9001-103 (γνωστή και ως ENDEAVOR) (NCT04626674). Συνολικά τα δεδομένα από 80 ασθενείς που έλαβαν την γονιδιακή θεραπεία μέσα από αυτές τις τρεις μελέτες συνεισέφεραν στο ασφαλές προφίλ της ELEVIDYS.

Συνολικά περισσότερα από 150 άτομα έχουν λάβει delandistrogene moxeparvovec μέσω των κλινικών δοκιμών μέχρι τώρα.

Επιπρόσθετα διεξήχθη μια ανάλυση μεταξύ των προαναφερθέντων δοκιμών η οποία συνέκρινε τα λειτουργικά αποτελέσματα σε σχέση με σταθμισμένο εξωτερικό έλεγχο.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την αγωγή όπως οξεία σοβαράς μορφής ηπατική βλάβη, ανοσοεπαγόμενη μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα, ραβδομυόλυση, έμετος και αυξημένα ηπατικά ένζυμα (τρανσαμινάσες) αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν το ELEVIDYS, σε ποσοστό μικρότερο του 10%.

Ειδικότερα και σε σχέση με την Οξεία Σοβαράς Μορφής Ηπατική Βλάβη:

• Οξεία σοβαράς μορφής ηπατική βλάβη έχει παρατηρηθεί στο ELEVIDYS. Η χορήγηση του ELIVIDYS μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των ηπατικών ενζύμων (π.χ. γ GT, GLDH, ALT, AST) ή της ολικής χολερυθρίνης, και έχουν παρατηρηθεί τυπικά σε διάστημα 8 εβδομάδων.
• Ασθενείς με προυπάρχουσα ηπατική ανεπάρκεια, χρόνια ηπατική νόσο (π.χ οξεία ιογενής ηπατίτιδα) μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για οξεία ηπατική βλάβη. Συνιστάται η αναβολή χορήγησης του ELEVIDYS σε ασθενείς με οξεία ηπατική νόσο μέχρι να διευθετηθεί ή να τεθεί υπό έλεγχο η κατάστασή τους.
• Πριν τη χορήγηση του ELEVIDYS συνιστάται ο έλεγχος των ηπατικών ενζύμων και η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (κλινικός έλεγχος, γ GT, και ολική χολερυθρίνη) σε εβδομαδιαία βάση για τους τρεις πρώτους μήνες μετά την χορήγηση του ELEVIDYS. Πρέπει να συνεχιστεί η παρακολούθηση αν υπάρχει κλινική ένδειξη γι’ αυτό και μέχρι τα αποτελέσματα να μην παρουσιάζουν κάποια αξιοσημείωτη κλινικά ένδειξη (φυσιολογικός κλινικός έλεγχος, γ GT και ολική χολερυθρίνη κοντά στα όρια αναφοράς).
• Η συστηματική αγωγή με κορτικοστεροειδή συνιστάται στους ασθενείς πριν και μετά την χορήγηση ELEVIDYS. Συνιστάται η τροποποίηση των κορτικοστεροειδών όπου υπάρχει ένδειξη. Αν υπάρχει υποψία οξείας ηπατικής βλάβης συνιστάται η συμβουλή ειδικού.

Ανοσοεπαγόμενη μυοσίτιδα:

• Στις κλινικές δοκιμές, ανοσοεπαγόμενη μυοσίτιδα έχει παρατηρηθεί 1 μήνα μετά την χορήγηση του ELEVIDYS σε ασθενείς που έφεραν μεταλλάξεις έλλειψης στο εξόνιο 8 ή/και 9 του γονιδίου της DMD. Έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα οξείας μυϊκής αδυναμίας συμπεριλαμβανομένης δυσφαγίας, δύσπνοιας και υποφωνίας.
• Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με την αγωγή με ELEVIDYS σε ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο της DMD μεταξύ των εξονίων 1 έως 17 και 59 έως 71. Ασθενείς που φέρουν ελλείψεις σε αυτά τα εξόνια μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για μια αντίδραση οξείας ανοσοεπαγόμενης μυοσίτιδας.
• Συνιστάται στους ασθενείς να επικοινωνήσουν άμεσα με έναν ιατρό αν νιώσουν ανεξήγητο μυϊκό πόνο ή αδυναμία, συμπεριλαμβανομένης της δυσφαγίας, δύσπνοιας και υποφωνίας, καθώς αυτά μπορεί να είναι συμπτώματα μυοσίτιδας. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψιν επιπρόσθετες ανοσοτροποποιητικές αγωγές (ανοσοκατασταλτικά επιπρόσθετα από τα κορτικοστεροειδή), βάσει της κλινικής εικόνας του ασθενούς και του ιατρικού του ιστορικού, αν αυτά τα συμπτώματα εμφανισθούν.

Μυοκαρδίτιδα:

• Οξεία σοβαράς μορφής μυοκαρδίτιδα και αύξηση των επιπέδων της τροπονίνης-Ι έχει παρατηρηθεί μετά την χορήγηση ELEVIDYS στο πλαίσιο των κλινικών δοκιμών.
• Να γίνεται παρακολούθηση της τροπονίνης-Ι πριν την χορήγηση του ELEVIDYS και σε εβδομαδιαία βάση μετά την χορήγηση για τον πρώτο μήνα μετά την χορήγηση και συνέχιση της παρακολούθησης αν υπάρχει κλινική ένδειξη. Πιο συχνή παρακολούθηση θα χρειαστεί υπό την παρουσία καρδιακών συμπτωμάτων όπως στηθάγχη ή δυσκολίας στην αναπνοή.
• Οι ασθενείς που βιώνουν καρδιακά συμπτώματα πρέπει να επικοινωνούν άμεσα με τον ιατρό.

Προ-υπάρχουσα ανοσία κατά των AAVrh74:

• Για γονιδιακές θεραπείες οι οποίες βασίζονται σε AAV-φορείς (Adeno-associated virus), προϋπάρχοντα αντισώματα μπορούν να παρεμποδίσουν την διαγονιδιακή έκφραση στα επιθυμητά επίπεδα. Μετά την χορήγηση του ELEVIDYS όλα τα άτομα αναπτύσσουν anti-AAVrh74 αντισώματα.
• Να γίνεται έλεγχος αναφοράς για την παρουσία ολικά προσδεδεμένων anti-AAVrh74 αντισωμάτων πριν την χορήγηση του ELEVIDYS.
• Η χορήγηση του ELEVIDYS δεν συνιστάται σε ασθενείς με αυξημένο τίτλο ολικά προσδεδεμένων αντισωμάτων ANTI-AAVrh74 που είναι μεγαλύτερος ή ίσος προς 1:400.

 Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με την αγωγή και που αναφέρθηκαν στο πλαίσιο των κλινικών δοκιμών ήταν έμετος, ναυτία, μειωμένη διάθεση για φαγητό και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού.

Καμία ανεπιθύμητη αντίδραση δεν οδήγησε στην διακοπή της αγωγής στο πλαίσιο των μελετών.

Συνεπής με την διαδικασία ταχείας έγκρισης, η εταιρεία έχει δεσμευθεί να ολοκληρώσει μια κλινική δοκιμή επιβεβαίωσης. Η EMBARK (Μελέτη 301, NCT05096221) είναι μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή και ελεγχόμενη ως προς εικονικό φάρμακο Φάσης 3 δοκιμή του ELEVIDYS, η οποία θα λειτουργήσει σαν δοκιμή επιβεβαίωσης μετά την διάθεση της γονιδιακής θεραπείας στην αγορά. Αυτό σημαίνει πως αν η δοκιμή επιτύχει τους σκοπούς της , ο FDA θα αξιολογήσει την μετάβαση στην παραδοσιακή έγκριση και τα αποτελέσματα θα ληφθούν υπόψιν για μια δυνητικά ευρύτερη ένδειξη.

 Η δοκιμή έχει ολοκληρώσει την εγγραφή των συμμετεχόντων οι οποίοι αριθμούν τους 126, ηλικίας 4 έως 7 ετών. Τα αποτελέσματα της μελέτης αναμένονται στα τέλη του 2023.

Σύμφωνα με τις δηλώσεις του Jerry Mendell, M.D., παιδονευρολόγου και κύριου ερευνητή στο Center for Gene Therapy at Nationwide Children’s Hospital : “Η αύξηση στην έκφραση της δυστροφίνης ELEVIDYS και τα λειτουργικά αποτελέσματα τα οποία παρατηρούμε μπορούν να κάνουν τη διαφορά στις ζωές των ασθενών μας.”

“Η έγκριση του ELEVIDYS είναι μια σπουδαία στιγμή για την διαχείριση της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne. Πρόκειται για την πρώτη και μοναδική εγκεκριμένη γονιδιακή θεραπεία για Duchenne και αυτή η έγκριση μας φέρνει πιο κοντά στον απώτερο σκοπό μας που είναι μια αγωγή που θα παρέχει την δυνατότητα τροποποίησης της τροχιάς αυτής της εκφυλιστικής νόσου”, όπως αναφέρει ο Doug Ingram, πρόεδρος και CEO της εταιρείας Sarepta. “Εάν η EMBARK επιβεβαιώσει τα οφέλη που παρατηρήθηκαν στις προηγούμενες δοκιμές , η Sarepta θα κινηθεί γρήγορα ώστε να υποβάλλει συμπληρωματική BLA (Biologics License Application) για την επέκταση της εγκεκριμένης ένδειξης στο εύρος που είναι επιτρεπτό από την καλή πρακτική της επιστήμης”.

Η Sarepta είναι η υπεύθυνη εταιρεία για την παγκόσμια ανάπτυξη και παραγωγή του ELEVIDYS καθώς και για την διανομή στις Ηνωμένες Πολιτείες η οποία θα ξεκινήσει άμεσα. Τον Δεκέμβριο του 2019 η Sarepta υπέγραψε συμφωνία με την Roche προκειμένου να επιταχύνει την πρόσβαση στο ELEVIDYS για ασθενείς εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών.

Για την Ευρώπη, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA-European Medicines Agency) έχει τονίσει την σημασία της συμπερίληψης κλινικών δεδομένων προερχόμενων από την μελέτη φάσης 3 EMBARK για την delandistrogene moxeparvovec στην διαδικασία αξιολόγησής της. Αν τα δεδομένα από την EMBARK αποδειχθούν υποστηρικτικά, η Roche προτίθεται να υποβάλει αίτηση για την έγκριση κυκλοφορίας στον EMA καθώς και σε άλλους αρμόδιους φορείς.