Η εταιρία Novartis ανακοίνωσε νέα αποτελέσματα από τις μακροπρόθεσμες μελέτες παρακολούθησης της εταιρίας που αφορούν την γονιδιακή θεραπεία Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), σύμφωνα με τα οποία αποδεικνύεται η παρατεταμένη της διάρκεια μέχρι και 7,5 χρόνια από την χορήγηση της δόσης. Τα τελευταία δεδομένα από τις δυο μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης, LT-001 και LT-002 αποδεικνύουν την συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα και αντοχή της γονιδιακής θεραπείας σε ένα εύρος πληθυσμού ασθενών, με ένα συνολικό προφίλ οφέλους-κινδύνου που παραμένει ευνοϊκό.
Δεδομένα από την μελέτη LT-001, μια μακροχρόνια μελέτη 15 χρόνων (Long Term Follow-Up Study) με ασθενείς που ολοκλήρωσαν την φάση 1 της μελέτης START, έδειξαν ότι ως και 7,5 χρόνια από την χορήγηση, τα παιδιά που έλαβαν την θεραπεία αφού εκδήλωσαν συμπτώματα της SMA, διατήρησαν όλα τα κινητικά ορόσημα που είχαν επιτευχθεί προηγουμένως. Κατά τη διάρκεια της μελέτης άλλοι 3 συμμετέχοντες πέτυχαν το ορόσημο-κλειδί του να σταθούν υποβοηθούμενοι.
Ο Dr. Jerry R. Mendell από το Nationwide Children’s Hospital δήλωσε: « Eίχα το προνόμιο να παρακολουθώ κάποια από τα παιδιά που έλαβαν μέρος στις μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης (LTFU) από τότε που ξεκίνησε το ταξίδι τους με το Zolgensma μέσα από την κλινική δοκιμή και το γεγονός ότι τα είδαμε να διατηρούν και σε κάποιες περιπτώσεις να επιτυγχάνουν κινητικά ορόσημα στην ηλικία των σχεδόν 8 χρόνων είναι πραγματικά μετασχηματιστικό. Τα παιδιά αυτά έχουν τώρα μια βελτιωμένη ποιότητα ζωής, πολύ διαφορετική από αυτήν που θα είχαν αν δεν είχαν λάβει την θεραπεία. Είμαι ενθουσιασμένος βλέποντας τις νέες προοπτικές που διανοίγονται στα παιδιά, τις οικογένειές τους και σε άλλους που θα μπορούν να λάβουν την θεραπεία.»
Τα πρώτα αποτελέσματα από την μελέτη LT-002, μια μακροχρόνια μελέτη 15 χρόνων (Long Term Follow-Up Study) η οποία συμπεριλαμβάνει τόσο ασυμπτωματικούς όσο και συμπτωματικούς πληθυσμούς ασθενών αλλά και μεθόδους χορήγησης είτε ενδοφλεβίως είτε ενδοραχιαία, έδειξαν ότι όλοι οι ασθενείς (100%) κατά την περίοδο της παρακολούθησης (follow-up) διατήρησαν τα κινητικά ορόσημα τα οποία είχαν κατακτήσει προηγουμένως κατά τη διάρκεια της αντίστοιχης μητρικής μελέτης.
Τα αποτελέσματα από την υποκατηγορία της μελέτης της ενδοφλέβιας χορήγησης η οποία περιλάμβανε 63 ασθενείς, απέδειξαν πως η χορήγηση μιας δόσης Zolgensma απέφερε σταθερά ουσιαστική και διαρκή αποτελεσματικότητα με την πάροδο του χρόνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι στην μελέτη κοόρτης που συμπεριλάμβανε προσυμπτωματικά παιδιά που έλαβαν την θεραπεία ενδοφλεβίως (ν=25), όλα τα παιδιά (100%) διατήρησαν το υψηλότερο ορόσημο που είχαν κατακτήσει κατά τη διάρκεια της μητρικής μελέτης (να περπατάνε ανεξάρτητα) ή κατέκτησαν το ορόσημο μέχρι την προθεσμία της παραγωγή των δεδομένων. Συνολικά 6 παιδιά που έλαβαν θεραπεία προσυμπτωματικά και 16 που την έλαβαν μετά την εκδήλωση συμπτωμάτων της SMA κατέκτησαν νέα κινητικά ορόσημα κατά την περίοδο της παρακολούθησης.
Και τα 18 παιδιά της μελέτης LT-002 τα οποία έλαβαν την πειραματική θεραπεία OAV101IT, επιβίωσαν , χωρίς μόνιμη αναπνευστική υποστήριξη και συνέχισαν να παρουσιάζουν βελτίωση στην κινητική λειτουργία. 5 από τους 16 ασθενείς που πέρασαν από αξιολόγηση για την κατάκτηση των ορόσημων, κατέκτησαν νέα ορόσημα κατά τη διάρκεια της περιόδου της μακροπρόθεσμης μελέτης παρακολούθησης, όπως να μπουσουλίσουν και να περπατήσουν ή να σταθούν ανεξάρτητα.
Η πλειοψηφία των ασθενών στην δοκιμή LT-002 (70.4%, 57/81) δεν έλαβαν ποτέ συμπληρωματική θεραπεία (76.2% της κατηγορίας που έλαβε ενδοφλέβια χορήγηση, 50% της πειραματικής OAV101 IT κατηγορίας). Μεταξύ των ασθενών της κατηγορίας που έλαβαν ενδοφλέβια την θεραπεία, 24 από τους 25 (96%) ασθενείς που έλαβαν την θεραπεία προσυμπτωματικά κατέκτησαν το κινητικό ορόσημο του να περπατάνε ανεξάρτητοι πριν από ή χωρίς την προσθήκη συμπληρωματικής θεραπείας και 30 από τους 32 (93.8%) ασθενείς που έλαβαν την θεραπεία μετά την εκδήλωση συμπτωμάτων της SMA, κατέκτησαν το ορόσημο του να κάθονται χωρίς υποστήριξη πριν από ή χωρίς την προσθήκη συμπληρωματικής θεραπείας.
Από την πλευρά της Novartis Gene Therapies, η αντιπρόεδρος του τομέα της Κλινικής Ανάπτυξης και Ανάλυσης, Sitra Tauscher-Wisniewski, MD δήλωσε « Δεδομένα από τις μελέτες LT-001 και LT-002 έδειξαν ότι, ανεξάρτητα από το συμπτωματικό προφίλ του ασθενούς κατά την περίοδο της χορήγησης της θεραπείας, η ενδοφλέβια χορήγηση του Zolgensma αποτελεί μια αποτελεσματική και με διάρκεια θεραπευτική επιλογή. Καθώς ο αριθμός των ασθενών παγκοσμίως που έχουν λάβει γονιδιακή θεραπεία συνεχίζει να αυξάνεται, ο στόχος μας είναι όλο και περισσότεροι ασθενείς ακόμα και νέοι πληθυσμοί ασθενών με SMA να μπορέσουν να βιώσουν αυτή τη μετασχηματιστική εμπειρία».
ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ( Long-Term Follow-Up Studies)
LT-001
Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης START φάσης 1, 10 από τους 12 ασθενείς της κοόρτης 2 (θεραπευτική δόση) συμμετείχαν εθελοντικά στην 15-ετή μελέτη παρακολούθησης (LT-001). Ο μέσος όρος ηλικίας των συμμετεχόντων ήταν 7.1 έτη και ο μέσος όρος από τον χρόνο χορήγησης της γονιδιακής θεραπείας τα 6.86 έτη.
Τα δεδομένα από την κοόρτη της θεραπευτικής δόσης με βάση τα αποτελέσματα μέχρι τις 23 Μαΐου 2022 ήταν:
- Όλοι οι ασθενείς (100%) διατήρησαν τα ορόσημα που είχαν προηγουμένως κατακτήσει.
- Όλοι οι ασθενείς (100%) επιβίωσαν και χωρίς μόνιμη αναπνευστική υποστήριξη.
- Όλοι οι ασθενείς (100%) τρέφονταν από το στόμα, 4 εκ των οποίων χωρίς να χρειάζονται κάποια επισιτιστική υποστήριξη.
- 70% των ασθενών δεν είχαν ανάγκη από μια συστηματική, ημερήσια αναπνευστική υποστήριξη με αναπνευστήρα BiPAP για διάστημα μεγαλύτερο από 7 χρόνια από την χορήγηση της γονιδιακής θεραπείας, αποδεικνύοντας μια μείωση στην συνολική χρήση της αναπνευστικής υποστήριξης.
- 3 ασθενείς (30%) κατέκτησαν το ορόσημα του να στέκονται με βοήθεια κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης. 2 εξ αυτών κατέκτησαν αυτό το επιπρόσθετο ορόσημο χωρίς την προσθήκη συμπληρωματικής θεραπείας , ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς το κατέκτησαν μετά την προσθήκη nusinersen.
- 4 από τους 10 ασθενείς (40%) δεν έλαβε καμία συμπληρωματική αγωγή κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης. Από τους 6 ασθενείς που έλαβαν συμπληρωματική αγωγή, οι πέντε δεν κατέκτησαν νέο κινητικό ορόσημο μετά την προσθήκη της συμπληρωματικής θεραπείας.
Δεν υπήρξαν θάνατοι, σοβαρές παρενέργειες οι οποίες να προέκυψαν από την θεραπεία (treatment-emergent adverse events-TEAEs) ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να προέκυψαν από την θεραπεία και να οδήγησαν στην διακοπή της μελέτης. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούσαν την οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, αφυδάτωση και την πνευμονία (καθεμία σε 5 ασθενείς, 38,5%). Δεν υπήρξαν νέα δεδομένα σχετικά με θέματα ασφάλειας της θεραπείας.
LT-002
Πρόκειται για μια 15-ετούς παρακολούθησης μελέτη φάσης 4 μετά το τέλος της αρχικής μελέτης, που εξετάζει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας χορήγησης του Zolgensma και της πειραματικής ενδοραχιαίας έγχυσης OAV101 IT σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει την θεραπεία σε μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης φάσης 3 ( STR1VE-US,STR1VE-EU,STR1VE-AP,SPR1NT) καθώς και στην μελέτη φάσης 1 με ενδοραχιαία χορήγηση (STRONG).
Όλοι οι ασθενείς σε όλες τις κοόρτες και μητρικές μελέτες, διατήρησαν τα κινητικά ορόσημα τα οποία είχαν προηγουμένως κατακτήσει.
Από τους 81 ασθενείς που συμμετείχαν, οι 77 είχαν τουλάχιστον μια αξιολόγηση ως προς τα κινητικά ορόσημα. Συνολικά 48 από τους 77 (62,3%) είτε κατέκτησαν ένα νέο κινητικό ορόσημο κατά τη διάρκεια της μελέτης LT-002 είτε είχαν επιτύχει όλα τα κινητικά ορόσημα κατά τη διάρκεια της μητρικής μελέτης.
Σύμφωνα με τα δεδομένα από την κοόρτη ενδοφλέβιας χορήγησης (n=63)που συλλέχθηκαν μέχρι της 23 Μαΐου 2022:
- 25 ασθενείς (39,7%) από την κοόρτη της ενδοφλέβιας χορήγησης έλαβαν την θεραπεία προσυμπτωματικά και 38 ασθενείς (60,3%) έλαβαν την θεραπεία αφού εκδήλωσαν συμπτώματα της SMA. Ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν 3,7 έτη και ο μέσος όρος ηλικίας κατά την παρακολούθηση 3,4 έτη.
- Στην προσυμπτωματική κοόρτη ενδοφλέβιας χορήγησης, και οι 4 ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν κατακτήσει το κινητικό ορόσημο του να βαδίζουν ανεξάρτητα κατά τη διάρκεια της μητρικής μελέτης, κατέκτησαν το ορόσημο αυτό κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης.
- Επιπροσθέτως, στην ίδια κοόρτη, κινητικά ορόσημα όπως το μπουσούλημα και το «τράβηγμα για να σταθούν» κατακτήθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης, αντικατοπτρίζοντας την κατά στιγμές μη γραμμική φύση της ανάπτυξης των παιδιών με SMA
- 32 από τους 36 (88,9%) συμπτωματικούς ασθενείς της μελέτης LT-002 κατέκτησαν ή διατήρησαν το ορόσημο του να κάθονται χωρίς υποστήριξη.
- Για ασθενείς με τουλάχιστον 2 διαθέσιμες αξιολογήσεις, κλινικά σημαντική βελτίωση ≥3 βαθμών της κλίμακας HFSME παρουσιάστηκε σε 13 ασθενείς (81.3%) που έλαβαν την θεραπεία ασυμπτωματικά και σε 18 ασθενείς (66.7%) που την έλαβαν μετά την εκδήλωση συμπτωμάτων της SMA.
Σύμφωνα με τα δεδομένα από την κοόρτη ενδοραχιαίας χορήγησης (n=18) που συλλέχθηκαν μέχρι της 23 Μαΐου 2022:
- Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 5.3 έτη με μέσο όρο στην μελέτη παρακολούθησης 3.6 χρόνια.
- Κατά την περίοδο παρακολούθησης όλοι οι ασθενείς (100%) συνέχισαν να παρουσιάζουν βελτίωση και σταθερότητα στην κινητική λειτουργία με την κατάκτηση νέων κινητικών οροσήμων και την διατήρηση των ορόσημων που είχαν προηγουμένως κατακτήσει.
- Για ασθενείς με τουλάχιστον 2 διαθέσιμες αξιολογήσεις, 6 από τους 12 (50%) παρουσίασαν κλινικά σημαντική βελτίωση ≥3 βαθμών στην κλίμακα HFMSE. Τρεις ασθενείς (25%) παρουσίασαν βελτίωση ≥10 βαθμών της προαναφερθείσας κλίμακας.
- Πέντε από τους 16 ασθενείς (31.3%) με τουλάχιστον μια διαθέσιμη αξιολόγηση κατέκτησαν ένα νέο κινητικό ορόσημο κατά τη διάρκεια της μελέτης LT-002.
H πλειοψηφία των ασθενών σε όλες τις κοόρτες και συγκεκριμένα 57 από τους 81 (76% της ενδοφλέβιας χορήγησης και 50% της ενδοραχιαίας) δεν έλαβαν ποτέ συμπληρωματική θεραπεία. Εικοσιτέσσερις ασθενείς έλαβαν συμπληρωματική θεραπεία με άλλη τροποποιητική θεραπεία. Από αυτούς που έλαβαν συμπληρωματική θεραπεία και είχαν τουλάχιστον μια αξιολόγηση των κινητικών οροσήμων, οι μισοί (11 από τους 22) δεν κατέκτησαν νέο κινητικό ορόσημο μετά την έναρξη της συμπληρωματικής θεραπείας.
Δεν υπήρξαν θάνατοι ή ανεπιθύμητες ενέργειες που να προέκυψαν από την θεραπεία (TEAEs-Treatment Emergent Adverse Event) και να οδήγησαν στην παύση της μελέτης. Από τους 63 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν OAV101 ενδοφλέβια, 20 ασθενείς (31.7%) παρουσίασαν τουλάχιστον μια ανεπιθύμητη ενέργεια που συνδέονταν με την θεραπεία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γαστρεντερίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, πνευμονία, αναπνευστική δυσχέρεια, ιογενείς λοιμώξεις, καθεμία από τις οποίες αναφέρθηκαν σε 2 ασθενείς (3,2%). Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες είναι κοινές σε παιδιά με SMA λόγω της υποκείμενης νόσου. Για τους 18 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν OAV101 ενδοραχιαία, 2 ασθενείς (11,1%) παρουσίασαν τουλάχιστον μια ανεπιθύμητη ενέργεια συνδεόμενη με την θεραπεία (TEAE). Τέλος, δεν υπήρξαν νέα δεδομένα σχετικά με θέματα ασφάλειας της θεραπείας.